Tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) は、サイトカインのひとつで、ガン細胞にアポトーシスを誘導しながらも正常細胞にはほとんど毒性を示さないことから抗ガン剤として期待されています。ペンシルベニア州立大学の Wafik S. El-Deiry らが、National Cancer Institute (NCI) のデータベースから TIC10 (＝TRAIL-inducing compound 10、下図の化合物 1) が TRAIL の発現を誘導することを発見し、実際に動物モデルで有効性と安全性が確かめられています。そして TIC10 に関する特許 (US8673923) を出願し、Oncoceutics (El-Deiry が共同設立者の会社) にライセンスし、臨床試験を開始しました。論文は 2013 年に発表されています [論文1]。
ところが今月、Angewandte に驚きの論文が発表されました。スクリプス研究所の Kim D. Janda らによるもので、TIC10 の化学構造は化合物 1 ではなく 2 だというのです [論文2]。Janda らは TIC10 に興味を持って特許記載の構造 (化合物 1) を合成しましたが、全く活性が認められませんでした (合成法は報告されていなかったので独自に合成)。そこで NCI から TIC10 を取り寄せたところ、このサンプルからは活性が確認されました。NCI から取り寄せたサンプルの HMBC を測定すると、イミダゾリン環のメチレンプロトンとカルボニル炭素の間に全く相関が見られず、ベンジル位のプロトンとカルボニル炭素の間に相関が観測されました。このことから、TIC10 の構造は化合物 1 ではなく化合物 2 ではないかと考え、最終的に化合物 1、2 のＸ線結晶構造解析により確認しています。
また、最近 MedKoo Biosciences という会社から TIC10 が市販になりましたが、そのサンプルでも活性は確認できなかったそうです。Ｘ線結晶構造解析によると、このサンプルは化合物 1 でも 2 でもなく、3 だったとのこと。もう開いた口が塞がらないですね。
ちなみに Janda らは TIC10 の正しい構造 (化合物 2) を特許出願し、Sorrento Therapeutics (Janda が取締役を務める会社) にライセンスしています。さて、TIC10 は Oncoceutics のものになるのか Sorrento Therapeutics のものになるのか、コラボレーションになるのか裁判になるのか。権利の帰属をはっきりさせないと臨床試験を進めるのに必要なベンチャーキャピタルからの出資は得られないだろうという声もあります [C&EN]。どういう形にせよ、患者さんに届くのが遅れないような形になって欲しいものです。
基本的なことだとは思いますが、教訓として、
・ 構造決定は慎重に確実に (2次元 NMR、Ｘ線結晶構造解析、誘導体化なども駆使して)
・ データベースの登録構造や市販の化合物の構造は必ずしも正しいとは限らない
[関連] 構造決定にご注意を (気ままに有機化学)
[論文1] "Dual Inactivation of Akt and ERK by TIC10 Signals Foxo3a Nuclear Translocation, TRAIL Gene Induction, and Potent Antitumor Effects" DOI: 10.1126/scitranslmed.3004828
[論文2] "Pharmacophore Reassignment for Induction of the Immunosurveillance Cytokine TRAIL" DOI: 10.1002/anie.201402133
[C&EN] Tug Of War Over Promising Cancer Drug Candidate