今秋の ACS の講演をオンラインで見よう! に対して何名かの方から好評の声をいただきました、ありがとうございます。ところで、お気づきの方もいらっしゃると思いますが、実は今秋の ACS だけでなく今春の ACS の発表も こちら で見ることができます。(こちら によると、それ以前の ACS National Meeting は公開されておらず、あとは 14th Annual Green Chemistry and Engineering Conference が公開中)
さて、今春の ACS でも根岸英一、Robert Grubbs、Eric Jacobsen などなど著名な有機化学者の講演を無料で見ることができます。今回もパワーポイントのスライドと発表音声が同期されているので、実際に学会発表を聞いているかのようです。化学英語のリスニングやプレゼンテーションの勉強にもなりそうですね。
・ Ei-ichi Negishi: Towards highly efficient and selective (>98%) syntheses of any alkenes (acyclic) via alkyne elementometalation-Pd-catalyzed cross-coupling
・ Robert Grubbs: Green chemistry and catalysis
・ Eric Jacobsen: Attractive, non-covalent interactions in asymmetric catalysis
・ Andrew Myers: Complex synthetic chemistry directed toward natural antiproliferative agents and potential therapeutics for human cancer
・ Andre Charette: New synthetic stereo- and chemoselective methods for the preparation of organic molecules
・ Douglas Stephan: Frustrated Lewis pairs in small molecule activation and reactivity
・ Michael Crimmins: Enantioselective synthesis of heterocyclic natural products
・ Jeffrey Johnson: Complexity-building reactions: Recent case studies
上で紹介した以外の演題もいくつも公開されていますので、是非一度 ACS のサイト で自分の興味にあった講演がないか探してみてください。
今秋の ACS の講演をオンラインで見よう!
![](https://chemistry4410.up.seesaa.net/image/101219.jpg)
アメリカ化学会 (ACS) の 特設サイト で今年の 8 月に行われた ACS National Meeting & Exposition の講演の一部を見ることができます。しかもパワーポイントのスライドだけでなく演者の発表音声も公開されています (ただし、すべての講演ではなく一部のみ)。この年末年始の休みや暇な時間に覗いてみてはいかがでしょうか?
例えば、有機化学関連では以下のような演題が聴講できます。
・ M. Christina White: C-H Oxidation in organic synthesis
・ Yoshito Kishi: Natural product synthesis
・ Steven Ley: Changing Face of Organic Synthesis
・ Robert Williams: Quinine! A Story of Chemistry, History, Personalities and Ethics
例えば、創薬化学関連では以下のような演題が聴講できます。
・ James Empfield: Physicochemical and pharmacological properties as predictors of drug safety and success
・ Simon Macdonald: Aromatic ring count and compound developability
・ Stephen Johnson: Molecular matched pairs derived QSAR for the optimization of ADMET properties
・ Stuart Schreiber: Towards linking tumor genomic signatures to cancer therapeutics
上で紹介した以外の演題もいくつも公開されていますので、是非一度 ACS のホームページ で自分の興味にあった講演がないか探してみてください。いや、それにしても一部の演題をオンラインで一般公開するなんて、アメリカ化学会は
[関連] 英語圏の有名化学ブログ (気ままに有機化学)
最近気になった化学系サイト・本 2010/12/12
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◆ JACS rejections just got tougher (Chemjobber)
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◆ 鈴木章教授・根岸英一教授 ノーベル化学賞受賞 (日本化学会)
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(Amazon)
Amazon の DIY・工具部門の年間ランキング 1 位はなんと キムワイプ!
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・ 夢を持ち続けよう! ノーベル賞 根岸英一のメッセージ
・ 新編ヘテロ環化合物 展開編
・ 博士漂流時代 「余った博士」はどうなるか?
・ クロスカップリング反応―基礎と産業応用
・ フルオラスケミストリーの基礎と応用
・ これならわかる生物有機化学
・ 有機化学 (化学マスター講座)
・ 反応から学ぼう有機化学の基礎
◆ 最近発売の有機化学系の洋書 (反応関連)
・ Iron Catalysis
・ Catalysis without Precious Metals
・ Palladium in Organic Synthesis
・ Metal Catalyzed Reductive C-C Bond Formation: A Departure from Preformed Organometallic Reagents
・ N-Heterocyclic Carbenes in Transition Metal Catalysis and Organocatalysis
・ Theoretical Aspects of Transition Metal Catalysis
・ Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide
・ Homogeneous Hydrogenation
・ Metal Carbenes in Organic Synthesis
・ Biocatalysts for Industry
・ Sulfur-Mediated Rearrangements I and II
・ Natural Product Synthesis I: Targets, Methods, Concepts and II
・ Synthesis of Heterocycles via Cycloadditions I and II
・ Metal Catalysed Reactions in Ionic Liquids
・ Ruthenium Oxidation Complexes: Their Uses As Homogenous Organic Catalysts
・ Metallocenes in Regio- and Stereoselective Synthesis
・ Metathesis Polymerization
・ Novel Concepts in Catalysis and Chemical Reactors: Improving the Efficiency for the Future
・ Organic Solid State Reactions
・ Microwave-Assisted Synthesis of Heterocycles
・ Microwave Methods in Organic Synthesis
◆ 最近発売の有機化学系の洋書 (その他)
・ Amplification of Chirality
・ Supramolecular Chirality
・ Novel Optical Resolution Technologies
・ High-performance Thin-layer Chromatography (Hptcl)
・ Photoactive Organic Materials: Science and Applications
・ Creative Chemical Sensor Systems
・ New Techniques in Solid-State NMR
・ Supramolecular Chemistry: From Biological Inspiration to Biomedical Applications
・ Calixarenes in the Nanoworld
・ Organic Nanostructures for Next Generation Devices
・ Carbon Nanotubes: Advanced Topics in the Synthesis, Structure, Properties and Applications
・ Essential Computational Modeling in Chemistry
・ Modern Mass Spectrometry
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製薬企業が見つけたホスホニウム系縮合剤の新反応
ホスホニウム系縮合剤は下記のような構造をもつ試薬の総称で、主にカルボン酸とアミンからのアミド合成やペプチド合成に使われる脱水縮合剤です。BOP の B はベンゾトリアゾール、O は酸素、P はリンを表し [(Benzotriazol-1-yloxy)-tris(dimetylamino)phosphonium hexafluorophosphate]、PyBOP の Py はピロリジンを意味しています。BroP の Bro は臭素を表しています (Brop あるいは BrOP の両方の表記が使われる)。
![101204_1.bmp](https://chemistry4410.up.seesaa.net/image/101204_1.bmp)
例えば、PyBOP は下図のようにカルボン酸を活性化することでアミド形成を促進すると考えられています。すなわち、DIPEA (ジイソプロピルエチルアミン) で脱プロトン化されたカルボン酸が PyBOP に求核攻撃することで HOBt (ヒドロキシベンゾトリアゾール) が脱離、さらに脱離した HOBt がカルボニルに対して付加脱離を起こすことで HOBt エステルを形成、そこにアミンが求核攻撃して HOBt が脱離することでアミドが形成する、という機構です。
![101204_2.bmp](https://chemistry4410.up.seesaa.net/image/101204_2.bmp)
実は PyBOP 自体も製薬企業の Merck によって開発されたもので、PyBOP という名前は Merck の登録商標です。そして近年、製薬各社がホスホニウム系縮合剤を使った新反応を報告していますので、3 つ紹介したいと思います。
まずは、2005 年の同時期に Wyeth [論文1][論文2] と Johnson&Johnson [論文3] から報告された、ヘテロ環状アミド・ウレアの芳香族求核置換反応 (Article は 2007 年の Wyeth [論文4])。例えば下図のような環状アミドに BOP、DBU、求核剤を加えるとアミドの酸素原子が求核剤で置換された生成物を与えます。反応機構も下図のとおりですが、上で紹介した PyBOP のアミド化とよく似ていることがわかるかと思います。この反応は (電子豊富でない) 種々のヘテロ環状アミド・ウレアで進行し、求核剤も様々なものが使えるようです。
![101204_3.bmp](https://chemistry4410.up.seesaa.net/image/101204_3.bmp)
2 つ目の反応は 2008 年 JACS に Johnson&Johnson から報告された [論文5]、ヘテロ環状アミドやウレアのカップリング反応。1 つ上の反応機構の途中に書いたヘテロ環のホスホニウム塩がカップリング反応に使えるのではないかと考えて反応を最適化。PyBroP、Et3N でヘテロ環をホスホニウム塩にした後に、Pd 触媒とボロン酸、塩基を加えるという手法で鈴木-宮浦カップリング型の反応が進行することを発見しました。「リン酸エステルを基質にしたカップリングと同じ」 と思った方もいるかもしれませんが、リン酸エステルがボロン酸の立体的・電子的効果を大きく受けるのに対して今回のホスホニウム塩のカップリングは幅広いボロン酸に対して高収率でビアリール体を与えています。基質も (電子豊富でない) 種々のヘテロ環状アミド・ウレアで進行するようです。
![101204_4.bmp](https://chemistry4410.up.seesaa.net/image/101204_4.bmp)
これらの反応は反応形式が面白いだけでなく、条件が温和でとても便利な反応でもあります。例えば下のヌクレオシドのプリン環 6 位に求核剤や芳香環を入れることを考えましょう。これまでの従来の方法では、まず糖の水酸基を保護し、オキシ塩化リン (毒物、さらに後処理で強く発熱するので注意が必要) などを使って塩素化し、そこに求核剤や芳香環を導入して、水酸基を脱保護する、という 4 ステップが必要になってきます。一方、今回紹介した方法は 1 ステップでしかも高収率で目的物が得られるという素晴らしい反応です。特に、これらの骨格の誘導体を多数合成したいときには、時間も手間も大幅に省いてくれるでしょう。そう考えると、こうした反応が製薬企業から報告されてきているのがリーズナブルに思えます。まさに 「必要は発明の母 “Necessity is the mother of invention.”」 ですね。
![101204_5.bmp](https://chemistry4410.up.seesaa.net/image/101204_5.bmp)
最後におまけ的に 3 つ目ですが、今年 2010 年には Pfizer からピリジン-N-オキシドに PyBroP とアミンを反応させることで 2-アミノピリジンが合成できるという報告もあります [論文6]。ピリジン 2 位選択性が高く、4 位には全く入らないとのこと。基質はピリジンだけでなくキノリンやイソキノリンでも進行、アミンの代わりにアンモニアやアニリン、イミダゾールなども入れることができるようです。この反応も薬の候補分子によく見られる構造を作る上で有用な反応ですね。
以上、カルボン酸の活性化に用いられてきたホスホニウム系縮合剤が、ヘテロ環状アミド・ウレア、さらにピリジン-N-オキシドの活性化にも使えることがわかり、有用な新規反応が見出されてきているという話でした。今日あなたが何気なく使っている試薬も、こうした新しい可能性を秘めているかもしれませんよ?
[論文1] "A Highly Facile and Efficient One-Step Synthesis of N6-Adenosine and N6-2'-Deoxyadenosine Derivatives" Org. Lett., 2005, 7, 5877.
[論文2] "An Efficient Direct Amination of Cyclic Amides and Cyclic Ureas" Org. Lett., 2006, 8, 2425.
[論文3] "Efficient Conversion of Biginelli 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-one to Pyrimidines via PyBroP-Mediated Coupling" J. Org. Chem., 2005, 70, 1957.
[論文4] "The Scope and Mechanism of Phosphonium-Mediated SNAr Reactions in Heterocyclic Amides and Ureas" J. Org. Chem., 2007, 72, 10194.
[論文5] "Pd-Catalyzed Direct Arylation of Tautomerizable Heterocycles with Aryl Boronic Acids via C−OH Bond Activation Using Phosphonium Salts" J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 11300.
[論文6] "General and Mild Preparation of 2-Aminopyridines" Org. Lett., 2010, 12, 5254.
![101204_1.bmp](https://chemistry4410.up.seesaa.net/image/101204_1.bmp)
例えば、PyBOP は下図のようにカルボン酸を活性化することでアミド形成を促進すると考えられています。すなわち、DIPEA (ジイソプロピルエチルアミン) で脱プロトン化されたカルボン酸が PyBOP に求核攻撃することで HOBt (ヒドロキシベンゾトリアゾール) が脱離、さらに脱離した HOBt がカルボニルに対して付加脱離を起こすことで HOBt エステルを形成、そこにアミンが求核攻撃して HOBt が脱離することでアミドが形成する、という機構です。
![101204_2.bmp](https://chemistry4410.up.seesaa.net/image/101204_2.bmp)
実は PyBOP 自体も製薬企業の Merck によって開発されたもので、PyBOP という名前は Merck の登録商標です。そして近年、製薬各社がホスホニウム系縮合剤を使った新反応を報告していますので、3 つ紹介したいと思います。
まずは、2005 年の同時期に Wyeth [論文1][論文2] と Johnson&Johnson [論文3] から報告された、ヘテロ環状アミド・ウレアの芳香族求核置換反応 (Article は 2007 年の Wyeth [論文4])。例えば下図のような環状アミドに BOP、DBU、求核剤を加えるとアミドの酸素原子が求核剤で置換された生成物を与えます。反応機構も下図のとおりですが、上で紹介した PyBOP のアミド化とよく似ていることがわかるかと思います。この反応は (電子豊富でない) 種々のヘテロ環状アミド・ウレアで進行し、求核剤も様々なものが使えるようです。
![101204_3.bmp](https://chemistry4410.up.seesaa.net/image/101204_3.bmp)
2 つ目の反応は 2008 年 JACS に Johnson&Johnson から報告された [論文5]、ヘテロ環状アミドやウレアのカップリング反応。1 つ上の反応機構の途中に書いたヘテロ環のホスホニウム塩がカップリング反応に使えるのではないかと考えて反応を最適化。PyBroP、Et3N でヘテロ環をホスホニウム塩にした後に、Pd 触媒とボロン酸、塩基を加えるという手法で鈴木-宮浦カップリング型の反応が進行することを発見しました。「リン酸エステルを基質にしたカップリングと同じ」 と思った方もいるかもしれませんが、リン酸エステルがボロン酸の立体的・電子的効果を大きく受けるのに対して今回のホスホニウム塩のカップリングは幅広いボロン酸に対して高収率でビアリール体を与えています。基質も (電子豊富でない) 種々のヘテロ環状アミド・ウレアで進行するようです。
![101204_4.bmp](https://chemistry4410.up.seesaa.net/image/101204_4.bmp)
これらの反応は反応形式が面白いだけでなく、条件が温和でとても便利な反応でもあります。例えば下のヌクレオシドのプリン環 6 位に求核剤や芳香環を入れることを考えましょう。これまでの従来の方法では、まず糖の水酸基を保護し、オキシ塩化リン (毒物、さらに後処理で強く発熱するので注意が必要) などを使って塩素化し、そこに求核剤や芳香環を導入して、水酸基を脱保護する、という 4 ステップが必要になってきます。一方、今回紹介した方法は 1 ステップでしかも高収率で目的物が得られるという素晴らしい反応です。特に、これらの骨格の誘導体を多数合成したいときには、時間も手間も大幅に省いてくれるでしょう。そう考えると、こうした反応が製薬企業から報告されてきているのがリーズナブルに思えます。まさに 「必要は発明の母 “Necessity is the mother of invention.”」 ですね。
![101204_5.bmp](https://chemistry4410.up.seesaa.net/image/101204_5.bmp)
最後におまけ的に 3 つ目ですが、今年 2010 年には Pfizer からピリジン-N-オキシドに PyBroP とアミンを反応させることで 2-アミノピリジンが合成できるという報告もあります [論文6]。ピリジン 2 位選択性が高く、4 位には全く入らないとのこと。基質はピリジンだけでなくキノリンやイソキノリンでも進行、アミンの代わりにアンモニアやアニリン、イミダゾールなども入れることができるようです。この反応も薬の候補分子によく見られる構造を作る上で有用な反応ですね。
以上、カルボン酸の活性化に用いられてきたホスホニウム系縮合剤が、ヘテロ環状アミド・ウレア、さらにピリジン-N-オキシドの活性化にも使えることがわかり、有用な新規反応が見出されてきているという話でした。今日あなたが何気なく使っている試薬も、こうした新しい可能性を秘めているかもしれませんよ?
[論文1] "A Highly Facile and Efficient One-Step Synthesis of N6-Adenosine and N6-2'-Deoxyadenosine Derivatives" Org. Lett., 2005, 7, 5877.
[論文2] "An Efficient Direct Amination of Cyclic Amides and Cyclic Ureas" Org. Lett., 2006, 8, 2425.
[論文3] "Efficient Conversion of Biginelli 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-one to Pyrimidines via PyBroP-Mediated Coupling" J. Org. Chem., 2005, 70, 1957.
[論文4] "The Scope and Mechanism of Phosphonium-Mediated SNAr Reactions in Heterocyclic Amides and Ureas" J. Org. Chem., 2007, 72, 10194.
[論文5] "Pd-Catalyzed Direct Arylation of Tautomerizable Heterocycles with Aryl Boronic Acids via C−OH Bond Activation Using Phosphonium Salts" J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 11300.
[論文6] "General and Mild Preparation of 2-Aminopyridines" Org. Lett., 2010, 12, 5254.