かさ高いケトンを優先的に還元!

京都大学の 辻 康之教授らのグループ ではナノメートルサイズの大きな配位子をもつ触媒反応の開発を行っています。今回、同グループから目を見張るような論文が発表されたので紹介します [論文]

2,2,4,4,-tetramethyl-3-pentanone はかさ高いケトンで反応性が低いことが知られています (そのヒドロシリル化の触媒条件は今でも 2 種しか報告がない)。著者らはこのかさ高いケトンの銅触媒ヒドロシリル化において、ユニークなリガンド効果を見出だしました。


PPh3 や P(Mes)3 ではほとんど反応が進行せず、著者らの研究室で開発された tris(3,5-diarylphenyl)phosphane にすると反応性が格段に向上するというのです。(上図には書いていませんが、銅触媒のヒドロシリル化に有効との報告のあるニ座配位のホスファンリガンドもこのかさ高い基質には不向きな結果です)

このリガンドは種々のかさ高いケトンのヒドロシリル化に効果的で、何より面白いのは、かさの低いケトンやアルデヒドの存在下でもかさ高いケトンの還元が優先するという点です。(アルデヒドを保護せずにケトンを優先的に還元するのはこれが初めてのようです。)


この不思議な選択性は、やはりその大きなリガンドに秘密があります。

銅複合体は多量体を形成しやすく、例えば CuCl と PPh3 を混ぜると CuCl(PPh3) が四量体を形成することがわかっています。そして CuCl と著者らのリガンドを混ぜると二量体が得られるとのことで、その大きなリガンドが多量体化を抑制していることがわかります。(ちなみに、銅ヒドリド種も多量体化しやすく Ph3PCuH は六量体として単離されるそうです)

反応メカニズムは以下のように推察されています (著者らのリガンドはボウル状の立体構造をしているのでボウルで描かれています)。鍵中間体は下図上段の銅ヒドリド種と下図下段のアルコキシドです。銅ヒドリド種はケトンやアルデヒドと可逆的にアルコキシドを形成します (step a)。ここで、かさ高いケトンが反応すると単量体になり (かさ高いボウル型のリガンド+かさ高いアルコキシド部のため)、その結果シランとの σ 結合メタセシスが起こりやすくなります (step b)。一方、かさの低いケトンやアルデヒドの場合、多量体化してしまい step b の反応性が低くなる、というわけです。


つまり大きなボウル状のリガンドを用いて銅中心近傍の環境を制御することで、このユニークな反応性が生まれたというわけです。余談ですが、私の同僚の F くんはこの反応機構を見てこうつぶやきました。「環境が変わればガラリと変わっちゃうんだね、反応も人も」。

[関連] こういった変わった選択性や反応性に関するレビューが昨年の Angewandte に報告されていますので、興味ある方は併せてどうぞ。
[論文] "Copper-Catalyzed Hydrosilylation with a Bowl-Shaped Phosphane Ligand: Preferential Reduction of a Bulky Ketone in the Presence of an Aldehyde" Angew. Chem. Int. Ed., Early View.

気ままに有機化学 2010年01月29日 | Comment(5) | TrackBack(0) | 論文 (反応)

クリックケミストリー ≠ Huisgen 反応、2つの意味で。

クリックケミストリー (Click Chemistry) と言えば誰もがまず頭に思い浮かべるのはアジドとアルキンの [3+2] 付加環化反応、つまり Huisgen 反応かと思います。しかし 「クリックケミストリー = Huisgen 反応」 というわけではありません。


クリックケミストリーが本来どういったものであるかについては クリックケミストリーの概念と応用 の中で提唱者である K. B. Sharpless 自身が次のように述べています。

実験操作が非常に簡便で、目的生成物のみを高収率に与え(副生成物は生じないか、生じてもごく少量である)、水中を含むどのような条件下でも効率よく進行する上に、どのようなタイプの分子でも互いに結合させることが可能である。「クリック」という言葉は、あたかもシートベルトのバックルが「カチッと音を立てて(clicking)」つながるように、この手法で二つの分子が簡単につながることを意味している。

この考えに従えば、R. C. Larock の "Benzyne Click Chemistry: Synthesis of Benzotriazoles from Benzynes and Azides" [論文1] のタイトルに私は疑問を感じます。確かにアジドとアルキン (ベンザイン) の反応ですが、反応条件や官能基耐性や反応時間などの観点から "Benzyne Click Chemistry" よりも "Benzyne Huisgen Reaction" が適切ではないでしょうか。(この論文を含めた Larock のベンザインのケミストリーは素晴らしい)


では Huisgen 反応と同じくらいクリックケミストリーな反応は存在しないのでしょうか?最近、新しいタイプのクリック反応が報告されていますので 2 つ紹介しましょう。

1 つは 2008 年に報告された tetrazine と trans-cyclooctene の Diels-Alder 反応 [論文2]。室温で混ぜるだけで希薄溶液中でも短時間で定量的に反応が進行します。有機溶媒だけでなく水中や cell media、cell lysate 中でも問題なし。そして副生成物は窒素だけ。実際に thioredoxin というタンパク質の修飾までやっちゃってます (官能基耐性) 。これこそ 「クリックケミストリー」 ではないでしょうか。


もう 1 つはつい最近 2010 年の cyclic diazodicarboxamide と tyrosine の Ene 型反応。この反応も水系バッファー中、室温・短時間で高収率に反応し、生成物は酸にも塩基にも熱にも安定。さらに、実際に tyrosine を含むペプチドやタンパク質をラベル化することにも成功しています。なお、上述の方法でタンパク質をラベル化するにはタンパク質に alkyne や trans-cyclooctene を導入する必要がありますが、この方法は直接 tyrosine 残基をラベル化できます。


論文タイトルにも "A Click-Like Reaction" という言葉が含まれますが、「クリック反応」と呼ぶに相応しい反応ではないでしょうか。

以上、Huisgen 型反応でもクリック反応とは限らず、また Huisgen 反応ではないクリック反応も見つかってきている、2 つの意味で 「クリックケミストリー ≠ Huisgen 反応」 という話でした。今後、これらの方法は生化学や創薬の分野でも応用されるでしょうし、これら以外の新しいクリック反応も見つかることでしょう。 2001 年に K. B. Sharpless によって提唱されたクリックケミストリーはどこまで発展していくのか、楽しみですね。

[参考] Huisgen 反応の生化学や創薬分野への応用については 現代化学 2008年 06月号 に佐藤健太郎氏によるレビューがあります。
[論文1] "Benzyne Click Chemistry: Synthesis of Benzotriazoles from Benzynes and Azides" Org. Lett., 2008, 10, 2409.
[論文2] "Tetrazine Ligation: Fast Bioconjugation Based on Inverse-Electron-Demand Diels−Alder Reactivity" J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 13518.
[論文3] "Tyrosine Bioconjugation through Aqueous Ene-Type Reactions: A Click-Like Reaction for Tyrosine" J. Am. Chem. Soc., Article ASAP

気ままに有機化学 2010年01月23日 | Comment(0) | TrackBack(0) | 論文 (反応)

最近気になった化学系サイト・動画・本 2010/1/20

Piperkadsin C [Isolation] (TotallySynthetic.com)
Sure About That? (In the Pipeline)
 昨年、単離・構造決定された天然物 Piperkadsin C の構造が本当かという話題。ブレット則 に反したアンチブレット化合物どころではないすごい構造。誰が First Total Synthesis を達成するか楽しみですね。

Molarity of Concentrated Reagents
 濃硫酸や酢酸などの濃度一覧表。計算の手間が省けて便利。

化学トリビア
 ニコチンの代謝物はコチニン。
 名前がややこしいですね。タバコの喫煙検査ではニコチンではなくコチニンを検出するので、「え?コチニンじゃなくてニコチンじゃないですか?」 などと言わないように注意。

最近/近日発売の有機化学系の本
 ・ 医薬品クライシス―78兆円市場の激震 (有機化学美術館の佐藤健太郎氏著)
 ・ 数学いらずの化学反応論
 ・ 数学いらずの化学結合論
 ・ Handbook of Cyclization Reactions
 ・ Click Chemistry for Biotechnology and Materials Science

ChemDraw "Hot Keys" (in Japanese)
 

気ままに有機化学 2010年01月20日 | Comment(3) | TrackBack(0) | サイト・ツール・本

世界の講義資料で学ぶ有機化学

有機化学系大学院生にとってメインの仕事は自分の研究テーマの実験をすることですが、それだけだと知識の幅が狭くなってしまうこともあります。そこで ウォーレン有機化学大学院講義有機化学 などの教科書や論文を読んで勉強することになります。

教科書は体系的によくまとまっており、また内容も幅広くとても勉強になるものです。一方で、場合によっては情報が少し古かったり、より専門的に突っ込んだ内容が知りたいこともあるでしょう。そういった場合に、世界の有機化学の先生の講義資料が役に立つこともありますので、講義資料を公開している研究室を少し紹介したいと思います。

David A. Evans 教授の講義資料
 種々の反応についての講義資料。全 35 回。

Alan C. Spivey 教授の講義資料
 立体電子効果、生合成と全合成、芳香族化学、コンビナトリアル化学などなど。

武田 敬 教授らの講義資料
 リンク先、中段あたりの 「過去の大学院講義ハンドアウト」 が大学院生向け。

Phil S. Baran 教授の講義資料
 私は上段右側の •Essentials of Heterocyclic Chemistry を重宝しています。

Gareth J. Rowlands 教授の講義資料
 下のような綺麗なスライドの講義資料がズラリ。デザインの勉強にもなるかも。
 SlideShare で学ぶ、立体選択的な反応と合成 で紹介したスライドの作者の方です。


M. Christina White 准教授の講義資料
 有機金属化学 (遷移金属) の講義資料。全 12 回。
 コメント欄で Hajime Seki さんに教えていただきました。ありがとうございます!

ちなみに ChemPort の右下にはセミナー資料を公開している研究室を紹介していますので併せてどうぞ。あと上で紹介した以外で、オススメの講義資料があればコメント欄で教えてくださいね。

気ままに有機化学 2010年01月16日 | Comment(4) | TrackBack(0) | サイト・ツール・本

デザイン更新と新ブログ開始。

遅ればせながら、新年あけましておめでとうございます。今年もよろしくお願い申し上げます。年末年始の間に 「気ままに有機化学」 と 「ChemPort」 のデザインを更新し、「気ままに創薬化学」 という新しいブログを立ち上げたので紹介します。


まずヘッダー部 (ブログ最上部) をシンプルな小さいテキストのものにしました。これにより記事部分が見やすくスクロールの必要性が最小限に抑えられ、また画像を使わないため読み込み時間も早くなりました。

それから記事部分の幅を広げ、フォントサイズを大きくし、フォントの種類を Windows には メイリオ を Mac には ヒラギノ を表示する設定にしました。これによって綺麗で読みやすくなったのではないかと思います。(ただし、Windows で XP 以前の OS の方や一部の設定の方にはあまり変化がないかもしれませんが、ご了承ください。)


昨年末から 「有機化学ブログの最新記事」 部分の表示が非常に遅くなったり表示されなかったりするトラブルが起きていました。そこで別の方法に変更し、安定して高速表示できるようになりました。また、下部に 「ブログ別最新記事」 を追加しました。


2009 年 11 月からこっそり始めた新しいブログです。私の本業 (薬の候補化合物の分子デザインと合成) に関する論文や便利情報を紹介しています。私はまだまだ新米の創薬化学者なので有益な情報を発信できるかわかりませんが、温かく見守っていただけると幸いです。

以上、年末年始は記事をあまり投稿できませんでしたが、密かに活動は続けています。どうぞ今年もよろしくお願い申し上げます。

気ままに有機化学 2010年01月11日 | Comment(2) | TrackBack(0) | ニュース